Pierwotna marskość żółciowa związana z wariantami HLA, IL12A i IL12RB2 ad 7

Nie zaobserwowano znaczących związków z SNP IL23R. Chociaż związek między pierwotną marskością żółciową a SNP rs16833239 w STAT4 nie był replikowany, w połączonej analizie związek był znaczący (P = 4,67 x 10-5, iloraz szans dla pacjentów vs. kontrole, 1,65), co można uznać za szczególnie istotne dla skojarzeń ze znacznikami, w których bierze udział IL12A i IL12RB2. W związku z tym przeprowadziliśmy dodatkowe genotypowanie SNP w locus STAT4 94,6 kb, znajdując skromne powiązania między chorobą a kilkoma intronowymi SNP. SNP w intronie 3, rs3024921, wykazało znaczące powiązanie (P = 5,76 x 10-8) w połączonym zbiorze danych (tabele 6 i 9 w dodatkowym dodatku).
Na koniec, przeprowadziliśmy etapową selekcję i analizę warunkową SNP z analizy mapowania drobnokomórkowego w loci IL12A, IL12RB2 i STAT4 (Tabela 10 w dodatkowym dodatku). Dla każdego regionu odkryliśmy, że wiele alleli leży u podstaw obserwowanych asocjacji.
Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy loci HLA, IL12A i IL12RB2 jako loci podatności na pierwotną marskość żółciową. Nasze badanie dostarcza przekonujących dowodów na to, że wszystkie trzy loci są zaangażowane w pierwotną marskość żółciową: udaną replikację w niezależnych kohortach najsilniej związanego SNP w każdym z tych loci, wysokie poziomy istotności w połączonej analizie i identyfikację (poprzez pomocnicze genotypowanie ) kilku innych SNP w loci IL12A i IL12RB2, które są związane z pierwotną marskością żółciową.
Powiązania między pierwotną marskością żółciową a allelami MHC klasy II zostały zgłoszone12, ale zostały niespójnie powtórzone w innych badaniach. Nasze dane dostarczają przekonujących dowodów, że region ten bierze udział w pierwotnej marskości żółciowej, z powiązaniami między chorobą a wariantami w czterech genach HLA klasy II (DQB1, DPB1, DRB1 i DRA) oraz genami C6orf10 i BTNL2 również w tym locus. Spośród tych genów, DQB1, DPB1 i DRB1 były wcześniej zaangażowane w pierwotną marskość żółciową, 27, a powiązanie mutacji okrężnej BTNL2 zidentyfikowanej początkowo u pacjentów z sarkoidozą28 (inna choroba ziarniniakowa) obserwowano również u pacjentów z innymi chorobami autoimmunologicznymi. To powiązanie może odzwierciedlać nierównowagę sprzężeń mutacji BTNL2 z haplotypami HLA-DQB1-HLA-DRB1, które nadają predyspozycję do choroby.29,30 Chociaż silna nierównowaga powiązania w tym regionie przesłania tożsamość przyczynowych alleli leżących u podstaw asocjacji z pierwotną marskością żółciową analizy haplotypów (tabela w dodatkowym dodatku) sugerują, że większość ryzyka pierwotnej marskości żółciowej pochodzi z dwóch powszechnych haplotypów, AACA (P = 1,09 × 10-10) i CACA (P = 7,29 × 10-10), w poprzek geny C6orf10, BTNL2 i HLA-DQB1. Zatwierdzając region MHC klasy II jako główny czynnik ryzyka wystąpienia pierwotnej marskości żółciowej, nasze dane wspierają dalszą analizę tego regionu.
Wkład HLA w ryzyko pierwotnej marskości żółciowej jest proporcjonalnie mniej znaczący niż udział w ryzyku innych chorób autoimmunologicznych.31 Związek locus HLA-DQB1 z ryzykiem pierwotnej marskości żółciowej (iloraz szans, 1,75) jest podobny do asocjacji IL12A (iloraz szans, 1,54) i IL12RB2 (iloraz szans, 1,51)
[podobne: psycholog dziecięcy Warszawa, psychiatra poznan, Rezonans Warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: psychiatra poznań psycholog dziecięcy Warszawa Rezonans Warszawa