Pierwotna marskość żółciowa związana z wariantami HLA, IL12A i IL12RB2 ad 6

Znaleźliśmy replikację asocjacji (P <0,05 z analizy PLINK w każdej kohortie replikacyjnej i P <0,05 z poprawką Bonferroniego w analizie wspólnej replikacji obu kohort) z SNPs rs2856683, rs2395148 i rs9277535 w trzech odrębnych miejscach w obrębie Region HLA, jak również SNPs rs6441286-rs574808 i rs3790567 odpowiednio w loci IL12A i IL12RB2. Połączona analiza powiązań genomewidu i zestawów danych dotyczących replikacji (z etapów i 2) dostarczyła również mocnych dowodów (za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela) na związek między pierwotną marskością żółciową a loci HLA-DQB1 (P = 1,78 × 10-19, iloraz szans dla pacjentów vs. kontrole, 1,75), C6orf10 (P = 3,62 × 10-14, iloraz szans, 2,87), HLA-DPB1 (P = 3,92 × 10-11, iloraz szans, 1,50) , BTNL2 (P = 1,11 x 10-9, iloraz szans, 1,42), IL12A (P = 2,42 x 10-14, iloraz szans, 1,54) i IL12RB2 (P = 2,76 x 10-11, iloraz szans, 1,51). Nie znaleźliśmy istotnego wpływu statusu antymitochondrialnego przeciwciała na te powiązania (Tabela 3 w Dodatku Uzupełniającym). Ponadto, znaleźliśmy zwiększone ryzyko w związku ze wzrostem liczby kopii alleli ryzyka dla loci IL12A i IL12RB2 (Tabele 4 i 5 w Dodatku Uzupełniającym).
Dokładne mapowanie i analizy haplotypów
Tabela 2. Tabela 2. Wyniki dokładnych map i analiz haplotypowych dla loci IL12A i IL12RB2. Aby udoskonalić i dalej zweryfikować dwa główne loci nie-HLA związane z pierwotną marskością żółciową (IL12A i IL12RB2), genotypowaliśmy SNP w tych loci w próbkach od wszystkich pacjentów i osób z Kanady (Tabela 2 i Tabela 6 w Dodatku Uzupełniającym) . Aby precyzyjnie odwzorować locus IL12A, genotypowaliśmy 25 SNP o długości 80 kb i obejmujących gen IL12A i regiony położone powyżej (koniec 5 , 38 kb) i poniżej (koniec 3 , 32 kb). Zaobserwowaliśmy znaczące powiązania dla wielu SNP, z najsilniejszym sygnałem generowanym przez rs4679868, poniżej IL12A (P = 1,58 x 10-9, iloraz szans dla pacjentów vs kontroli, 1,55). Ten wariant nie został genotypowany w etapie 1. Dzięki analizom haplotypów (Tabela 7 w dodatkowym dodatku) zidentyfikowaliśmy haplotyp 5-allelowy, poniżej IL12A, zawierający rs4679867, rs4679868, rs6441286, rs574808 i rs589545 SNP (TAGTG), jako główny haplotyp ryzyka dla pierwotnej marskości żółciowej (P = 4,82 x 10-29). Połączona analiza próbek kanadyjskich i amerykańskich wykazała obecność tego haplotypu u 49,1% wszystkich pacjentów (vs. 32,0% kontroli) i potwierdziła znaczący związek z chorobą (P = 1,15 × 10-34, iloraz szans 2,01) .
Aby precyzyjnie odwzorować locus IL12RB2, genotypowaliśmy 39 znaczników SNP o długości 176,1 kb w regionie obejmującym IL23R (gen kodujący receptor interleukiny-23) i IL12RB2. Zawarte w tych tagach SNP były warianty IL23R, które wcześniej okazały się być związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna i łuszczycą.25,26 SNP w regionach intronowych i regionach poniżej IL12RB2 wykazywały najsilniejsze związki z pierwotną marskością żółciową; rs6679356 wykazał najbardziej znaczące powiązanie (P = 7,02 × 10-8). Ponadto zaobserwowaliśmy znaczący związek między pierwotną marskością żółciową a haplotypem trój SNP (GTC) poniżej IL12RB2 (obecną u 35,6% pacjentów i 25,3% kontroli; P = 3,07 × 10-11; iloraz szans dla pacjentów vs.
[podobne: rezonans magnetyczny, psychologia pracy, psychiatra poznan ]

Powiązane tematy z artykułem: psychiatra poznań psychologia pracy rezonans magnetyczny