Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma

Mutacje MYD88L265P i CXCR4WHIM są wysoce rozpowszechnione w makroglobulinemii Waldenströma. MYD88L265P uruchamia wzrost komórek nowotworowych poprzez kinazę tyrozynową Brutona, będącą celem ibrutinibu. Mutacje CXCR4WHIM nadają oporność in vitro na ibrutinib. Metody
Przeprowadziliśmy prospektywne badanie ibrutinibu u 63 pacjentów z objawami z makroglobulinemią Waldenströma, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie, i zbadaliśmy wpływ mutacji MYD88 i CXCR4 na wyniki. Ibutynib w dawce dobowej 420 mg podawano doustnie do czasu progresji choroby lub rozwoju niedopuszczalnych efektów toksycznych.
Wyniki
Po otrzymaniu ibrutinibu pacjentów, średnie stężenia IgM w surowicy zmniejszyły się z 3520 mg na decylitr do 880 mg na decylitr, mediana stężenia hemoglobiny wzrosła z 10,5 g na decylitr do 13,8 g na decylitr, a udział w szpiku zmniejszył się z 60% do 25% (P <0,01 dla wszystkich porównań). Mediana czasu do co najmniej niewielkiej odpowiedzi wynosiła 4 tygodnie. Continue reading „Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma”

Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a w nawrotowym stwardnieniu rozsianym cd 8

W trakcie badania złośliwe schorzenia odnotowano u siedmiu pacjentów w grupie leczonej daclizumabem HYP iu ośmiu w grupie interferonu beta-1a (tabela 3). Dyskusja
W badaniu obejmującym populację pacjentów z czynną postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego, od 2 do 3 lat leczenia podskórnym daclizumabem HYP co 4 tygodnie było lepsze niż cotygodniowe podawanie domięśniowego interferonu beta-1a w odniesieniu do nawrotu i aktywności uszkodzenia ocenianej za pomocą MRI. Leczenie daklizumabem HYP w porównaniu z interferonem beta-1a nie wiązało się z istotnie niższym ryzykiem progresji niepełnosprawności potwierdzonym po 12 tygodniach.
Biorąc pod uwagę rosnącą liczbę zatwierdzonych terapii, aktywne badania porównawcze są przydatne do oceny nowych metod leczenia stwardnienia rozsianego. Po uwzględnieniu korzyści terapeutycznych aktywnego komparatora wyniki tego badania są zgodne z wynikami rocznego badania SELECT z kontrolą placebo, 6, w którym daclizumab HYP, w porównaniu z placebo, był związany z 54% niższy wskaźnik nawrotów i 57% mniejsze ryzyko progresji niepełnosprawności potwierdzone po 12 tygodniach.
Aktywne badania porównawcze nie są pozbawione potencjalnych ograniczeń. Ryzyko odsłonięcia może być większe w tych badaniach niż w badaniach kontrolowanych placebo, szczególnie gdy interferon beta jest stosowany jako lek porównawczy, biorąc pod uwagę, że może on być związany z grypopodobnymi działaniami niepożądanymi. Continue reading „Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a w nawrotowym stwardnieniu rozsianym cd 8”

Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 7

U jednego pacjenta z hipogammaglobulinemią IgA i IgG występowała bakteriemia streptokokowa i nieskomplikowane zapalenie wsierdzia po zabiegu stomatologicznym. Migotanie przedsionków związane z ibrutinibem wystąpiło u 3 pacjentów, z których wszyscy mieli napadowe migotanie przedsionków w wywiadzie. Migotanie przedsionków ustąpiło po wstrzymaniu ibrutinibu, bez interwencji kardiologicznej i bez powodzenia wznowiono terapię protokołową u wszystkich 3 pacjentów. Zmniejszenie dawki z powodu efektów toksycznych, które wystąpiło u 10 pacjentów, nie wpłynęło na odpowiedź ani na czas przeżycia bez progresji.
Wpływ Ibutynibu na limfocytozę obwodową
Odkąd transdukcja przez receptor CXCR4 promuje naprowadzanie szpiku kostnego do makroglobulinemii Waldenströma, 16 badaliśmy następnie wpływ mutacji MYD88 i statusu mutacji CXCR4 na limfocytozę obwodową związaną z ibrutinibem. Wpływ ten był wcześniej obserwowany w przewlekłej białaczce limfoidalnej i chłoniaku z komórek płaszcza.17-20
Na początku pacjenci z MYD88L265PCXCR4WT, MYD88L265PCXCR4WHIM i MYD88WTCXCR4WT mieli podobny poziom limfocytów o niskiej cyrkulacji (P = 0,74 dla porównania MYD88L265PCXCR4WT vs. MYD88L265PCXCR4WHIM, P = 0,79 dla porównania MYD88L265PCXCR4WT vs. Continue reading „Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 7”

Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej..

Janssen dostarczył agentów badawczych i zebrał i przeanalizował dane. Wszyscy autorzy mieli pełny dostęp do danych i ręczyli za kompletność i dokładność danych i analiz oraz wierność tego raportu w protokole badania (dostępnym na stronie). Wszyscy autorzy współpracowali przy pisaniu manuskryptu, przy pomocy profesjonalnych pisarzy medycznych zatrudnionych przez Janssena, i podjęli decyzję o przesłaniu rękopisu do druku. Analizy skuteczności i bezpieczeństwa
Oceny skuteczności przeprowadzono za pomocą PGA, PASI i Dermatology Life Quality Index (DLQI), dla których wyniki wahają się od 0 do 30, z wyższymi punktami wskazującymi na bardziej negatywny wpływ na jakość życia). Oceny bezpieczeństwa obejmowały dokumentację zdarzeń niepożądanych, reakcji w miejscu wstrzyknięcia i reakcji alergicznych oraz przyjmowanych leków.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem PGA wynoszącym 0 lub w 16 tygodniu w każdej grupie guselkumab, w porównaniu z odsetkiem w grupie placebo. Głównymi wcześniej określonymi drugorzędowymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów z co najmniej 75% poprawą w stosunku do wartości wyjściowej w skali PASI w 16 tygodniu i zmiana wyniku DLQI od wartości początkowej do 16 tygodnia. Continue reading „Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej..”

Pierwotna marskość żółciowa związana z wariantami HLA, IL12A i IL12RB2 ad 6

Znaleźliśmy replikację asocjacji (P <0,05 z analizy PLINK w każdej kohortie replikacyjnej i P <0,05 z poprawką Bonferroniego w analizie wspólnej replikacji obu kohort) z SNPs rs2856683, rs2395148 i rs9277535 w trzech odrębnych miejscach w obrębie Region HLA, jak również SNPs rs6441286-rs574808 i rs3790567 odpowiednio w loci IL12A i IL12RB2. Połączona analiza powiązań genomewidu i zestawów danych dotyczących replikacji (z etapów i 2) dostarczyła również mocnych dowodów (za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela) na związek między pierwotną marskością żółciową a loci HLA-DQB1 (P = 1,78 × 10-19, iloraz szans dla pacjentów vs. kontrole, 1,75), C6orf10 (P = 3,62 × 10-14, iloraz szans, 2,87), HLA-DPB1 (P = 3,92 × 10-11, iloraz szans, 1,50) , BTNL2 (P = 1,11 x 10-9, iloraz szans, 1,42), IL12A (P = 2,42 x 10-14, iloraz szans, 1,54) i IL12RB2 (P = 2,76 x 10-11, iloraz szans, 1,51). Nie znaleźliśmy istotnego wpływu statusu antymitochondrialnego przeciwciała na te powiązania (Tabela 3 w Dodatku Uzupełniającym). Ponadto, znaleźliśmy zwiększone ryzyko w związku ze wzrostem liczby kopii alleli ryzyka dla loci IL12A i IL12RB2 (Tabele 4 i 5 w Dodatku Uzupełniającym). Continue reading „Pierwotna marskość żółciowa związana z wariantami HLA, IL12A i IL12RB2 ad 6”

Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej cd 5

Odpowiedzi kliniczne z wynikiem PGA wynoszącym 0 lub i co najmniej 75% poprawą wyniku PASI zaobserwowano już w 4. tygodniu po rozpoczęciu podawania guselkumabu (Figura 1). Zmniejszenie wyniku DLQI (wskazującego na poprawę jakości życia) od wartości wyjściowej do 16-go tygodnia było istotnie większe w grupie guselkumab niż w grupie placebo (P.0,008) (Tabela 2). Tygodnie od 16 do 40
Odsetek pacjentów z wynikiem PGA wynoszącym 0 lub nadal wzrastał z czasem, osiągając maksymalną odpowiedź w 20 tygodniu w większości grup guselkumab (Figura 1A). Odpowiedzi na ogół utrzymywały się od 24 tygodnia do 40 tygodnia, kiedy to 77% pacjentów z grupy 100 mg guselkumabu i 81% pacjentów z grupy 200 mg guselkumab miało wynik PGA wynoszący 0 lub 1. Pomiędzy tygodniem 16 a w 40. tygodniu znaczny odsetek pacjentów z grupami guselkumab miał wynik PGA równy 0 i 100% poprawę od wartości wyjściowej w wyniku PASI (ryc. Continue reading „Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej cd 5”

Kobieta, która zdecydowała się umrzeć: Wyzwania i wybory na krańcach medycyny

Ronald Munson napisał trzy powieści, a jego talent literacki zabłysnął w filmie Kobieta, która zdecydowała się umrzeć . Jest to zbiór 10 opowiadań o dramacie ludzkim, który otacza bolesne decyzje, przed którymi stają prawdziwi pacjenci i członkowie ich rodzin. Ludzie, którzy są zmuszeni stawić czoła tym etycznie naładowanym decyzjom, ożywają, w przeciwieństwie do scenariuszy drewnianych przypadków, które są charakterystyczne dla literatury medycznej. Munson żywo opisuje swoje postacie i ustawienia, w których je spotyka. W niektórych opowieściach w wyobraźni wnika w myśli i percepcje postaci; we wszystkich opowiadaniach dialog jest umiejętnie wykonany, nadając tym opowieściom opowiadania. Continue reading „Kobieta, która zdecydowała się umrzeć: Wyzwania i wybory na krańcach medycyny”

Drug Therapy for Asthma

W swojej recenzji terapii lekowej na astmę, Fanta (wydanie z 5 marca) rozpoczyna się od przeglądu dramatycznego wzrostu zachorowalności związanej z astmą w Stanach Zjednoczonych w latach 70. i 80. XX w. Oraz niedawnej poprawy wyników leczenia astmy. Jednakże nie wspomniano o znacznych różnicach rasowych, etnicznych i społeczno-ekonomicznych w zakresie wyników leczenia astmy, które są częściowo związane z barierami leczenia uzależnień od narkotyków. Continue reading „Drug Therapy for Asthma”

Nieortodoksyjne podejście do opracowania nowej terapii przeciwgruźliczej

Rozwój TMC207 stanowi ważny postęp w chemioterapii gruźlicy. Jest to prawdopodobnie najbardziej niesamowite ze względu na niekonwencjonalny charakter tego wysiłku. Na praktycznie każdym etapie, od początkowego odkrycia diarylochinolin przez badanie przesiewowe pod kątem związków, które zabijają Mycobacterium smegmatis, saprofitycznego odległego krewnego M. tuberculosis, poprzez badanie fazy 2 przez Diacona i in. zgłoszone w tym wydaniu czasopisma (numer ClinicalTrials.gov, NCT00449644), ten wysiłek lekceważył konwencjonalną wiedzę o tym, jak opracowywać nowe leki na gruźlicę. Continue reading „Nieortodoksyjne podejście do opracowania nowej terapii przeciwgruźliczej”

Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin czesc 4

Charakterystykę demograficzną i chorobową zestawiono w Tabeli 1. Pierwsza faza Open-Label (część 1)
Rycina 1. Rycina 1. Odpowiedź wysypki na kanakinumab u pacjenta z zespołem okresowym związanym z Cryopyrinem (CAPS). Bezpośrednio przed podaniem pierwszej dawki kanakinumabu pacjentka miała typową wysypę pokrzywkową (panel A). Continue reading „Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin czesc 4”