Pierwotna marskość żółciowa związana z wariantami HLA, IL12A i IL12RB2 ad 8

Ponadto, frakcja przypisywana populacji dla genotypów ryzyka IL12A rs6441286 GT i GG (21,5%) jest nieco wyższa niż dla genotypów ryzyka HLA-DQB1 rs2856683 CC i CA (21,2%) (Tabela 11 w Dodatku Uzupełniającym). Locus IL12RB2 również zapewnia frakcję o wysokiej populacji, 18,4%. Te szacunki sugerują wkład merytoryczny wszystkich trzech loci w ryzyko pierwotnej marskości żółciowej. Nasze dane sugerują istotny udział loci IL12A i IL12RB2 w podatności na pierwotną marskość żółciową. Ta możliwość jest zgodna z głównymi immunoregulacyjnymi rolami produktów białkowych, interleukiny-12 p35 i receptora .2 interleukiny-12, które wiążą się odpowiednio z łańcuchami p1 p40 interleukiny-12 i receptora interleukiny-12, w celu wytworzenia interleukiny-12 i jej chwytnik. Uważa się, że wiązanie interleukiny-12 z jej receptorem moduluje odpowiedzi autoimmunologiczne poprzez wywoływanie wytwarzania interferonu-., co z kolei może hamować indukowaną przez interleukinę 23 indukcję limfocytów T pomagających interleukinie-17.33 Znaczenie tego droga do pierwotnej marskości żółciowej jest sugerowana przez nasze stwierdzenie związków między pierwotną marskością żółciową a kilkoma SNP w genie STAT4, która koduje efektor, który jest integralny z sygnalizacją interleukiny-12. Wiadomo, że SNP rs7574865 w STAT3 intron 3 wiąże się z ryzykiem reumatoidalnego zapalenia stawów, układowego tocznia rumieniowatego, 22 i cukrzycy typu 134; nasze wyniki sugerują, że jest on również związany z pierwotną marskością żółciową (P = 1,21 × 10-3; iloraz szans, 1,31) (Tabela 6 w Dodatku uzupełniającym), chociaż najsilniejsze sygnały asocjacji w tym locus pochodzą z intronowych SNP na zewnątrz blok powiązania z brakiem równowagi oznaczony symbolem rs7574865.
Podobnie, inny SNP związany z pierwotną marskością żółciową, rs178105416 w genie IL12A, uprzednio wykazano jako związany z ryzykiem celiakii, 35 natomiast SNP w genach kodujących interleukinę-12. i receptor interleukiny-23 (kluczowe składniki szlak sygnalizacji interleukiny-12 i jej receptora oraz związana z nim osią immunomodulacyjną interleukiny-23) wiąże się z ryzykiem łuszczycy i choroby zapalnej jelit, chociaż nie jest to pierwotna marskość żółciowa.25,26,36
Nasze badanie asocjacji genomewidu miało statystyczną moc 82% do wykrycia związków o ilorazie szans 1,5 dla pacjentów w porównaniu z kontrolnymi (patrz Dodatek Uzupełniający), a zatem dostarcza mocnych dowodów na powiązania pierwotnej marskości żółciowej z HLA, IL12A i IL12RB2. warianty. Jednak niższa moc statystyczna badania w celu wykrycia skojarzeń z bardziej skromnymi efektami, nawet w połączonej analizie (np. Szacowana moc 60% w wykrywaniu związków z ilorazem szans 1,4) może przeszkodzić w odkryciu niektórych ryzykownych alleli dla pierwotna marskość żółciowa. Analizy danych z większej i prospektywnie obserwowanej grupy osobników będą wymagane do zidentyfikowania innych loci innych niż HLA wpływających na ryzyko i do wyjaśnienia znaczenia loci związanych z pierwotną marskością żółciową do klinicznie ważnych sub-fenotypów, takich jak progresja choroby. Stwierdzono, że stratyfikacja populacji ma minimalny wpływ w naszej analizie, biorąc pod uwagę minimalną inflację statystyk chi-kwadrat genomewide i podobne poziomy asocjacji w analizie ograniczonej do podmiotów kanadyjskich.
Przyczynowe allele w zidentyfikowanych loci ryzyka pozostają nieznane Najsilniejsze asocjacje w loci IL12A i IL12RB2 są z SNP w dolnych i intronowych regionach, co sugeruje, że te warianty mogą wpływać na ekspresję IL12A-IL12RB2. Chociaż wymaga to dalszych badań, ta możliwość jest zgodna z rozwojem choroby autoimmunologicznej i limfoproliferacyjnej u myszy z nokautem IL12RB237 oraz z niedawnego raportu opisującego rozwój marskości żółciowej u dziecka z niedoborem interleukiny-12.38 Obserwacje te, jak również skumulowane powiązanie danych odziedziczonych niedoborów interleukiny-12, receptora interleukiny-12 i interferonu-. ze zwiększoną wrażliwością i ciężkością prątków i innych chorób zakaźnych, 39 zwiększa intrygującą możliwość, że warianty IL12A i IL12RB2 związane z pierwotną marskością żółciową powodują zarówno upośledzenie reakcja na infekcje i wzmożone ryzyko autoimmunizacji, przy czym pierwsza z nich może je napędzać.
Dokładne scharakteryzowanie charakteru i funkcjonalnych następstw wariantów HLA i IL12A-IL12RB2, które stanowią ryzyko pierwotnej marskości żółciowej, pozostaje jeszcze nierozwiązane. Związek pierwotnej marskości żółciowej z wariantami w tych loci potwierdza kluczową rolę czynników immunogenetycznych w genezie tej choroby. Dane te wskazują na możliwość, że modulacja sygnalizacji przez interleukinę-12 i jej receptor może być korzystna w leczeniu pacjentów z pierwotną marskością żółciową.
[przypisy: psychoterapia warszawa, wzorcowanie mierników, psychiatra poznań ]

Powiązane tematy z artykułem: psychiatra poznań psychoterapia warszawa wzorcowanie mierników