Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego.

Oceny skuteczności obejmowały ocenę aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej (w tym odsetka pacjentów o znormalizowanych poziomach) i poziomy innych biochemicznych markerów funkcji wątroby; poziomy lipidów w surowicy (cholesterol LDL, poziom cholesterolu nie-HDL, poziom triglicerydów i cholesterolu HDL), zawartość tłuszczu w wątrobie (oceniana za pomocą echa z rezonansem magnetycznym o wielu echach [MRI]), objętości narządów (oceniane za pomocą MRI ) i wyniki histopatologiczne wątroby w podgrupie pacjentów (patrz Dodatek dodatkowy). Oceny eksploracyjne obejmowały poziomy apolipoproteiny A1 i apolipoproteiny B. Ocena bezpieczeństwa obejmowała ocenę zdarzeń niepożądanych, reakcje związane z infuzją, wyniki elektrokardiograficzne, parametry życiowe, testy laboratoryjne i testy na przeciwciała przeciwrolowe. W tym artykule opisano wyniki trwającego 20 tygodni podwójnie ślepego okresu leczenia i wstępne wyniki przez dodatkowe 16 tygodni okresu otwartej etykiety. Kryteria kwalifikowalności obejmowały wiek wynoszący co najmniej 4 lata, potwierdzone oparte na aktywności enzymatycznej rozpoznanie choroby10 z poziomem aminotransferazy alaninowej, który był co najmniej 1,5 razy wyższy od normalnego zakresu (górna granica normalnego zakresu została zdefiniowana jako 34). U na litr dla kobiet w wieku od 4 do 69 lat i pacjentów płci męskiej w wieku od 4 do 10 lat iu 43 U na litr w przypadku mężczyzn w wieku od 10 do 69 lat). (Informacje dostarczone przez centralne laboratorium obejmowały zachodzące na siebie przedziały wiekowe.) Pacjenci, którzy przyjmowali leki obniżające stężenie lipidów, musieli przyjmować stabilną dawkę przez 6 tygodni lub dłużej przed badaniem przesiewowym i musieli kontynuować przyjmowanie stabilnej dawki przez cały okres badania. Continue reading „Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego.”

Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego

Lipaza kwasu liposomalnego jest niezbędnym enzymem metabolizującym lipidy, który rozkłada endocytozowane cząsteczki lipidów i reguluje metabolizm lipidów. Przeprowadziliśmy 3 etap próby enzymatycznej terapii zastępczej u dzieci i dorosłych z niedoborem lipazy lizosomalnej, niedocenianą przyczyną marskości i ciężkiej dyslipidemii. Metody
W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 66 pacjentów, ocenialiśmy bezpieczeństwo i skuteczność enzymatycznej terapii zastępczej sebelipazą alfa (podawanej dożylnie w dawce mg na kilogram masy ciała co drugi tydzień) ; kontrolowana placebo faza badania trwała 20 tygodni, a następnie zastosowano otwarte leczenie dla wszystkich pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym była normalizacja poziomu aminotransferazy alaninowej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały dodatkowe oceny skuteczności związane z chorobą, bezpieczeństwo i profil skutków ubocznych.
Wyniki
Zasadnicze obciążenie chorobowe na początku badania obejmowało bardzo wysoki poziom cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (.190 mg na decylitr) u 38 z 66 pacjentów (58%) i marskość wątroby u 10 z 32 pacjentów (31%), u których wykonano biopsję. W sumie 65 z 66 pacjentów poddanych randomizacji ukończyło podwójnie ślepą próbę i kontynuowało leczenie metodą otwartej próby. Continue reading „Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego”

Wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy w cukrzycy typu 2 cd 7

Rak trzustki również był rzadki i występował częściej w grupie placebo, ale znowu różnica nie była znacząca. Obserwacja, że leczenie sitagliptyną nie wiązało się ze zmianą częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w okresie długoterminowym, jest zgodna z wynikami krótkoterminowych badań klinicznych nad innymi inhibitorami DPP-4, w tym saksagliptyną i alogliptyną. Ocena wyników naczyniowych u pacjentów chorych na cukrzycę z trombolizą w zawale mięśnia sercowego 53 (SAVOR-TIMI 53) oraz badanie wyników leczenia sercowonaczyniowego za pomocą badania dotyczącego alogliptyny versus standardu opieki (EXAMINE) wykazały, że leki te nie uległy zmniejszenie liczby poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych.9,10 Jednak wyniki badania SAVOR-TIMI 53 wykazały nieoczekiwaną nadwyżkę hospitalizacji z powodu niewydolności serca w grupie otrzymującej saksagliptynę (współczynnik ryzyka, 1,27, 95% CI, 1,07 do 1,51) .8 Badanie EXAMINE wykazało nieistotną nierównowagę liczbową w hospitalizacji z powodu niewydolności serca w grupie alogliptyny w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka, 1,19; 95% CI, 0,90 do 1,58), ale brak zaburzeń równowagi w analizie post hoc złożonej hospitalizacji w przypadku niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych16. W przeciwieństwie do tego, w naszym badaniu stwierdziliśmy, że częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca nie różniła się między obiema grupami. Przyczyny braku sygnału o niepowodzeniu niewydolności serca w naszym badaniu w porównaniu z poprzednimi próbami środków DPP-4 mogą dotyczyć różnic u pacjentów, którzy zostali zapisani, w opiece podstawowej, która została dostarczona, lub w zapisie i definicji zdarzeń związanych z niewydolnością serca lub z wewnętrznymi różnicami farmakologicznymi między inhibitorami DPP-4, lub może po prostu przedstawiać grę losową we wcześniejszych ustaleniach.
Nasze badanie zostało zaprojektowane, uruchomione i przeanalizowane wyłącznie przez DCRI i University of Oxford DTU, a tylko członkowie Rady ds. Monitorowania danych i bezpieczeństwa mieli dostęp do niezaślepionych wyników lub danych dotyczących skuteczności przed blokadą bazy danych. Continue reading „Wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy w cukrzycy typu 2 cd 7”

Skutecznosc szczepionki przeciwko duzej dawce w porównaniu ze standardowa szczepionka przeciw grypie u starszych osób doroslych AD 4

Laboratoryjne potwierdzenie grypy w wymazach z nosa i gardła uzyskano w wyniku pozytywnym na hodowli, w teście z reakcją łańcuchową polimerazy (PCR) lub obiema. Przeprowadzono test hamowania hemaglutynacji (HAI) wobec panelu standardowych próbek surowicy odpornościowej z fretki w celu ustalenia, czy szczep próbki był antygenowo podobny do szczepu szczepionki. Sekwencjonowanie genetyczne dalej oceniało podobieństwo do składników szczepionki. Test HAI na fretkę był podstawową metodą klasyfikacji podobieństwa do szczepionki, z sekwencjonowaniem genetycznym stosowanym tylko w przypadku próbek potwierdzonych laboratoryjnie, dla których wyniki testu HAI dla fretek nie były dostępne. Continue reading „Skutecznosc szczepionki przeciwko duzej dawce w porównaniu ze standardowa szczepionka przeciw grypie u starszych osób doroslych AD 4”

Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a w nawrotowym stwardnieniu rozsianym

Daclizumab o wysokiej wydajności (HYP) to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z CD25 (podjednostka alfa receptora interleukiny-2) i moduluje sygnalizację interleukiny-2. Nieprawidłowości w sygnalizacji interleukiny-2 są zaangażowane w patogenezę stwardnienia rozsianego i innych zaburzeń autoimmunologicznych. Metody
Przeprowadziliśmy randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane aktywnie badanie III fazy z udziałem 1841 pacjentów z rzutowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym w celu porównania daclizumabu HYP, podawanego podskórnie w dawce 150 mg co 4 tygodnie, z interferonem beta-1a, podawanym domięśniowo. w dawce 30 .g raz w tygodniu, do 144 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna stopa rzutów.
Wyniki
Roczny wskaźnik nawrotów był niższy w przypadku daclizumabu HYP niż w przypadku interferonu beta-1a (0,22 vs 0,39, 45% niższego wskaźnika z daclizumabem HYP; P <0,001). Liczba nowych lub świeżo powiększonych zmian hiperintensywnych w obrazowaniu rezonansem magnetycznym ważonym metodą T2 (MRI) przez okres 96 tygodni była niższa w przypadku daclizumabu HYP niż w przypadku interferonu beta-1a (4,3 vs. Continue reading „Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a w nawrotowym stwardnieniu rozsianym”

Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego cd 7

Dalsza redukcja w czasie w poziomie cholesterolu LDL między 20 a 36 tygodniem jest podobna do wyników długotrwałego badania dawkowania sebelipazy alfa.9 Przejściowe bezobjawowe zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi i stężenia trójglicerydów obserwowano podczas pierwszych 2 do 4 tygodnie stosowania sebelipazy alfa. Obserwacje te są zgodne z wynikami wcześniejszych badań klinicznych sebelipazy alfa i są prawdopodobnie związane z mobilizacją cholesterolu i trójglicerydów do krążenia z hydrolizy nagromadzonego substratu w tkankach.6,8 Infuzje z sebelipazą alfa nie wywoływały reakcji wymagających rutynowej premedykacji. Jeden pacjent leczony sebelipazą alfa nie ukończył okresu podwójnie ślepej próby, ponieważ dawkowanie zostało wstrzymane do czasu dalszego badania reakcji związanych z infuzją. Ten pacjent pomyślnie wznowił terapię w okresie otwartej etykiety. Miano przeciwciał przeciw-lekowi rozwinęło się u kilku pacjentów i było na ogół niskie i przemijające, bez widocznego wpływu na odpowiedź na leczenie lub profil bezpieczeństwa, w tym reakcje związane z infuzją.
Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Heterogenne zdarzenie i tempo postępu choroby oraz w przeważającej mierze populacja pediatryczna wykluczały ocenę niektórych wyników badań klinicznych, takich jak długotrwały rozwój choroby wątroby, zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność. Continue reading „Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego cd 7”

Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego cd 6

Profil bezpieczeństwa w okresie otwartej próby był zgodny z profilem w fazie podwójnie ślepej, a badacz nie uznał żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych za związane z badanym lekiem. Dyskusja
Niedobór lipazy liposomalnej jest nierozpoznaną genetyczną przyczyną marskości i ciężkiej dyslipidemii, które mogą, według doniesień, powodować miażdżycowe choroby sercowo-naczyniowe we wczesnym okresie życia. 35,12-15 Chociaż statyny i inne leki obniżające poziom lipidów mogą obniżać poziom cholesterolu LDL, poziomy pozostają wysokie i obserwuje się dalszy postęp w kierunku marskości. 3,5 W obecnym badaniu, zwłóknienie i marskość były obserwowane u pacjentów we wczesnym wieku z znacznie większą częstością niż obserwowano u pacjentów z innymi przewlekłymi niecholestycznymi chorobami wątroby. Na przykład, w badaniu obejmującym 67 dzieci z udowodnioną biopsją niealkoholową stłuszczeniem wątroby, klinicznie istotne zwłóknienie stwierdzono tylko u 15% pacjentów i marskość nie była obserwowana u żadnego pacjenta.16 Podobnie jak w przypadku innych przewlekłych chorób wątroby, progresja zwłóknienia jest prawdopodobnie związana z utrzymywaniem się szkodliwego czynnika, ponieważ obecne terapie dla niedoboru lipazy lizosomalnej nie wydają się zmniejszać nieprawidłowego poziomu lipidów lizosomalnych w wątrobie w sposób istotny. [33] Charakterystyka wyjściowa, w tym nadciśnienie wrotne, hiperbilirubinemia małopłytkowość, zaburzona koagulacja, powiększenie śledziony i niski wzrost świadczą o postępie w zaawansowanej chorobie wątroby.
Terapie zastępujące enzymy znacząco zmieniły perspektywy dla pacjentów z zaburzeniami spichrzania lizosomalnego. Continue reading „Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego cd 6”

Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego cd 5

Ulepszonym poziomom lipidów w surowicy towarzyszyły znaczące obniżenia wartości wyjściowej średniego poziomu apolipoproteiny B w surowicy (różnica od placebo, -23,1 punktów procentowych, P <0,001) i wzrostu od wartości początkowej w średnim stężeniu apolipoproteiny A1 w surowicy (różnica w stosunku do placebo, 11,7 punktów procentowych, P <0,001). Stwierdzono istotną dodatnią korelację między obniżeniem poziomu cholesterolu LDL a spadkiem poziomu aminotransferazy alaninowej u pacjentów z grupy sebelipazy alfa (ryc. S2D w dodatku uzupełniającym). Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL u sebelipazy alfa obserwowano niezależnie od stanu wyjściowego w odniesieniu do stosowania leków obniżających stężenie lipidów (średnia zmiana względem wartości wyjściowej, -36,7 punktów procentowych wśród pacjentów otrzymujących leki obniżające stężenie lipidów w porównaniu z -22,5 punktu procentowego otrzymujący lek obniżający stężenie lipidów).
Na początku badania u 38% pacjentów stwierdzono podwyższony poziom .-glutamylotransferazy. Wśród tych pacjentów normalizacja poziomu .-glutamylotransferazy obserwowano u 62% pacjentów z grupy sebelipazy alfa, w porównaniu z 8% w grupie placebo (średnia zmiana, -23,4 U na litr w porównaniu z -2,4 U na litr). Objętość śledziony była również znacząco zmniejszona w grupie otrzymującej sebelipazę alfa, w porównaniu z grupą placebo (różnica w stosunku do wartości wyjściowej, -6,8% w porównaniu z 5,8%, P <0,001). Continue reading „Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego cd 5”

Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego cd..

W sumie 65 z 66 pacjentów ukończyło podwójnie ślepą terapię i przystąpiło do okresu otwartej próby. Skuteczność
Tabela 2. Tabela 2. Pierwotna i wtórna ocena skuteczności. Rysunek 1. Rycina 1. Wpływ Sebelipazy Alfa na poziomy aminotransferazy alaninowej, lipoproteinowej lipoproteiny o niskiej gęstości i lipoproteinowego cholesterolu o dużej gęstości. Continue reading „Faza 3 Badanie Sebelipazy Alfa w niedoborze lipazy kwasu liposomalnego cd..”

Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a w nawrotowym stwardnieniu rozsianym cd 6

Wstawka pokazuje te same dane na powiększonej osi y. CI oznacza przedział ufności. Wyniki nie były znaczące dla drugiego uporządkowanego drugorzędnego punktu końcowego. W 144. tygodniu szacowany odsetek pacjentów z progresją niepełnosprawności potwierdzonych po 12 tygodniach mierzonych za pomocą EDSS wynosił 16% w grupie otrzymującej daklizumab HYP i 20% w grupie interferonu beta-1a (P = 0,16) (wykres 1B i tabela 2). Wstępnie określone analizy wrażliwości potwierdzonej progresji niepełnosprawności wykazały, że cenzurowanie danych po wstępnym postępie niepełnosprawności (tj. Po tym, jak pacjent udokumentował pogorszenie wyniku w skali EDSS, ale przed wizytą potwierdzającą) było częstsze w grupie interferonu beta-1a niż w grupa daclizumab HYP i analiza potwierdzonej progresji niepełnosprawności była wrażliwa na założenia dotyczące progresji niepełnosprawności u tych pacjentów z cenzurowanymi danymi (Tabela
Na podstawie wcześniej określonego hierarchicznego planu testów wyniki analiz trzeciego i czwartego wcześniej określonego drugiego punktu końcowego nie zostały uznane za znaczące. Continue reading „Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a w nawrotowym stwardnieniu rozsianym cd 6”