Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad 5

Ogółem 47 pacjentów ze świeżo rozpoznaną gruźlicą płucną oporną na rozmazywanie, zostało losowo przydzielonych do leczenia TMC207 (23 pacjentów) lub placebo (24 pacjentów), z których 41 pacjentów (20 w grupie TMC207 i 21 w grupie grupa placebo) ukończył 8-tygodniowy okres leczenia. Sześciu pacjentów (trzech z każdej grupy leczenia) przedwcześnie przerwało badanie, w tym dwóch, którzy zostali wycofani w pierwszym tygodniu leczenia, ponieważ spełnili kryterium wykluczenia z badania (testowali oni pozytywnie na gruźlicę o dużej oporności na leki). Testowanie kultur plwociny u kolejnego pacjenta za pomocą systemu hodowli MGIT było ujemne podczas całego badania, a pacjenta uznawano za niezdolnego do oceny pod kątem analizy skuteczności (ale możliwego do oceny pod kątem analizy bezpieczeństwa). W związku z tym populacja do podstawowej analizy skuteczności składała się z 44 pacjentów z wielolekooporną gruźlicą (21 w grupie TMC207 i 23 w grupie placebo), podczas gdy podgrupa 22 pacjentów (9 otrzymujących TMC207 i 13 otrzymujących placebo) dostarczyła seryjnie połączone -spotum kolekcje zliczeń CFU, które mogą być oceniane. Tabela 1. Continue reading „Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad 5”

Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę czesc 4

Ponadto, seryjne 24-godzinne badanie krwi zostało przeprowadzone w 2. tygodniu, a 48-godzinne badanie krwi w 8. tygodniu, w celu pełnego profilowania farmakokinetycznego TMC207. Stężenia TMC207 w osoczu zostały określone za pomocą zwalidowanej metody spektrometrii masowej z wykorzystaniem chromatografii cieczowej (dolna granica oznaczalności, 2,0 ng na mililitr). Niekompartmentową analizę farmakokinetyczną danych stężenia w osoczu TMC207 wykonano przy użyciu oprogramowania WinNonlin Professional (Pharsight). Continue reading „Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę czesc 4”

Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę cd

Ten schemat miał zmaksymalizować początkową ekspozycję na TMC207 i został wybrany na podstawie wcześniejszego badania, które wykazało znaczną aktywność bakteriobójczą w dawce 400 mg na dobę.15 Kolejne przerywane dawkowanie 200 mg trzy razy w tygodniu wybrano do utrzymania osocza stężenia powyżej docelowego średniego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszącym 600 ng na mililitr. Badane leki dostarczono w postaci tabletek 100 mg TMC207 (Tibotec BVBA) i pasujących tabletek placebo i pobrano je natychmiast po śniadaniu. Preferowany schemat tła, który został zainicjowany na początku podwójnie ślepej fazy leczenia, został określony przed randomizacją i składał się z kanamycyny, ofloksacyny, etionamidu, pirazynamidu i cykloseryny lub terizidonu (patrz Dodatek dodatkowy, dostępny z pełnym tekstem ten artykuł na). Modyfikacje tego schematu były dozwolone zgodnie z wynikami testu podatności pojawiającymi się podczas badania lub z powodu niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych lub przerw w dostawie leków. Spożycie wszystkich badanych leków było nadzorowane w celu zapewnienia przestrzegania zaleceń przez pacjentów. Continue reading „Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę cd”

Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad

TMC207 silnie hamuje wrażliwe na leki i oporne na leki izolaty M. tuberculosis9,11, a także działa bakteriobójczo na nieaktywne (niereplikujące) prątki gruźlicy. W mysim modelu gruźlicy TMC207 jest tak aktywny jak połączenie izoniazyd, rifampina i pirazynamid 9, natomiast dodanie TMC207 do tego schematu potrójnego leku powoduje przyspieszony klirens pałeczek9 i synergiczne oddziaływanie z pirazynamidem.13 Podobnie TMC207 wzmaga działanie przeciwbakteryjne kombinacji leków drugiej linii w mysim modelu gruźlica wrażliwa na leki.14 Wyniki badania fazy 2a, potwierdzającego koncepcję wskazują, że TMC207 (400 mg) wiąże się z dopuszczalnymi odsetkami zdarzeń niepożądanych oraz że krótkotrwałe (7 dni), podawanie raz na dobę opóźnia działanie bakteriobójcze aktywność u pacjentów z podatną na lek gruźlicą płuc, którzy mają wymaz z plwociny, które są pozytywne dla prątków kwasoopornych i którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia.15 Dwustopniowa faza 2, randomizowane, kontrolowane placebo badanie, składające się z etapu eksploracyjnego (8 tygodni), po którym następował oddzielny etap oceny skuteczności (24 tygodnie), rozpoczęto w celu oceny działania przeciwbakteryjnego TMC207 u pacjentów ze świeżo zdiagnozowanymi, dodatnia infekcja płucna wywołana przez wielolekooporną M. tuberculosis. Prezentujemy tutaj wyniki pierwszego etapu tego badania, które podjęto w celu oceny bezpieczeństwa, profilu zdarzeń niepożądanych, farmakokinetyki i aktywności przeciwbakteryjnej TMC207 podczas długotrwałego podawania. Continue reading „Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad”

Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin czesc 4

Charakterystykę demograficzną i chorobową zestawiono w Tabeli 1. Pierwsza faza Open-Label (część 1)
Rycina 1. Rycina 1. Odpowiedź wysypki na kanakinumab u pacjenta z zespołem okresowym związanym z Cryopyrinem (CAPS). Bezpośrednio przed podaniem pierwszej dawki kanakinumabu pacjentka miała typową wysypę pokrzywkową (panel A). Continue reading „Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin czesc 4”

Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin cd

Ocenę przeprowadzono za pomocą 5-punktowej skali aktywności choroby: nieobecnej, minimalnej, łagodnej, umiarkowanej lub ciężkiej. Pobrano próbki krwi do pomiaru poziomów reagentów ostrej fazy, białka C-reaktywnego (CRP) i białka amyloidu A surowicy (SAA) oraz do oceny markerów hematologicznych i biochemicznych oraz immunogenności. Próbki krwi były analizowane w centralnym laboratorium przez patologów, którzy nie byli świadomi zadań z grupy badawczej. Pacjenci przeprowadzili ogólną ocenę swoich objawów wraz z oceną każdego z następujących objawów: gorączki lub dreszczy, wysypki, bólu stawów lub mięśni, dyskomfortu lub zaczerwienienia oka, zmęczenia, bólu głowy i innych objawów. Oceny przeprowadzono za pomocą tej samej pięciostopniowej skali stosowanej przez lekarzy. Continue reading „Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin cd”

Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin ad

Kluczową patogenną rolę interleukiny-1 w CAPS wykazano przez uzyskanie kompletnych odpowiedzi po leczeniu rekombinowanym antagonistą receptora interleukiny-1, anakinra.7-10 Canakinumab (ACZ885, Novartis Pharma) jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-interleukina-1., które selektywnie blokuje interleukinę-1. i nie wykazuje reaktywności krzyżowej z innymi charakterystycznymi członkami rodziny interleukiny-1, w tym interleukiną-1. i interleukiną-1Ra.11 A Przeprowadzono wstępne otwarte badanie kanakinumabu u pacjentów z CAPS. 12-14 Opisujemy tutaj odpowiedź na leczenie kanakinumabem u pacjentów z CAPS w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym.
Metody
Ustalanie dawki
Wybraliśmy podskórną dawkę 150 mg kanakinumabu (lub 2 mg na kilogram masy ciała dla pacjentów ważących 40 kg [88 funtów] lub mniej) co 8 tygodni na podstawie modelu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego wykazującego przewidywany wskaźnik nawrotu wynoszący 3 % po pierwszej dawce, a następnie 1% .15 (Dodatkowe szczegóły można znaleźć w Dodatkowym dodatku, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie.)
Projekt badania
Badanie, które zostało zatwierdzone przez niezależną komisję etyczną w każdym centrum uczestniczącym, składało się z trzech części (ryc. Continue reading „Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin ad”

Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin

Zespół okresowy związany z kriopiryną (CAPS) jest rzadką odziedziczoną chorobą zapalną związaną z nadprodukcją interleukiny-1. Canakinumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-interleukina-1.. Metody
Przeprowadziliśmy trzyczęściowe, 48-tygodniowe, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, randomizowane badanie wycofania kanakinumabu u pacjentów z CAPS. W części pierwszej 35 pacjentów otrzymywało podskórnie 150 mg kanakinumabu. Osoby z całkowitą odpowiedzią na leczenie weszły do części 2 i zostały losowo przydzielone do otrzymywania 150 mg kanakinumabu lub placebo co 8 tygodni przez okres do 24 tygodni. Continue reading „Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin”

Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad 7

Wskaźniki ujemnych wymazów dla prątków kwasoopornych przekroczyły 50% w obu grupach od 4. tygodnia, pomimo pozytywnych hodowli zgodnie z systemem MGIT. Wskaźniki ujemnych wymazów dla kwasoopornych prątków w tygodniu 4 wynosiły 57% dla grupy placebo i 77% dla grupy TMC207, a w tygodniu 8 były 68% dla grupy placebo i 84% dla grupy TMC207. Dyskusja
Potrzebne są nowe leki do leczenia gruźlicy lekoopornej. Zła skuteczność terapeutyczna wielolekoopornych metod leczenia gruźlicy oznacza, że efekty leczenia badanych czynników są łatwiejsze do wykrycia u pacjentów z wielolekooporną gruźlicą niż u osób z gruźlicą podatną na leki, 19 co pozwala na mniejszą skalę badań klinicznych. Continue reading „Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad 7”

Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin ad 5

W trakcie części 2 średnie zwiększenie poziomu SAA wynosiło 71,1 mg na litr w grupie placebo, w porównaniu ze średnim wzrostem o 2,3 mg na litr w grupie leczonej kanakinumabem (P = 0,002). Oceny aktywności choroby
Pod koniec drugiej części wszyscy pacjenci z grupy leczonej kanakinumabem zostali uznani przez lekarzy za niewystarczającą lub minimalną aktywność choroby, w porównaniu z czterema pacjentami (25%) w grupie placebo (p <0,001). Wysypka była całkowicie nieobecna u 14 z 15 pacjentów (93%) otrzymujących kanakinumab, w porównaniu z 5 z 16 pacjentów (31%) otrzymujących placebo (tabela 2).
Pod koniec części 2, 6 z 15 pacjentów (40%) w grupie leczonej kanakinumabem zgłosiło całkowity brak objawów, w porównaniu z brakiem pacjentów w grupie placebo (Tabela 2). Czterech pacjentów w grupie leczonej kanakinumabem zgłaszało ciężkie objawy związane z innymi zaburzeniami: dwaj pacjenci w jednym gospodarstwie domowym mieli ostre zapalenie żołądka i jelit, trzeci pacjent cierpiał na bolesną fibromialgię, a czwarty miał migrenę (szczegóły w Tabeli 2). Continue reading „Stosowanie kanakinumabu w cyklicznym zespole stosującym Cryopyrin ad 5”