Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad 6

U jednego pacjenta w każdej grupie leczenia wystąpiło ciężkie zdarzenie niepożądane (kwasica ketonowa stopnia 4 z cukrzycą w grupie TMC207 i odmiana 4 w grupie placebo); żadne zdarzenie nie miało związku z badanym lekiem. Nie stwierdzono dowodów na istnienie różnicy między dwiema grupami leczenia, w oparciu o zmiany w stosunku do wartości wyjściowych, w zakresie oceny bezpieczeństwa laboratoryjnego. Podczas badania nie zaobserwowano spójnych ani klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca ani odstępu QRS lub PR w elektrokardiograficznym odstępie czasu. Zwiększenie średniego skorygowanego odstępu QT obserwowano w obu leczonych grupach, ale były bardziej wyraźne w grupie TMC207, z różnicami międzygrupowymi w zakresie od 1,0 do 10,8 ms (P> 0,05). Żadna z wartości bezwzględnych dla skorygowanego odstępu QT nie była większa niż 500 milisekund, a żadne zmiany niepożądane nie były związane ze zmianami elektrokardiograficznymi. Continue reading „Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad 6”

Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad 5

Ogółem 47 pacjentów ze świeżo rozpoznaną gruźlicą płucną oporną na rozmazywanie, zostało losowo przydzielonych do leczenia TMC207 (23 pacjentów) lub placebo (24 pacjentów), z których 41 pacjentów (20 w grupie TMC207 i 21 w grupie grupa placebo) ukończył 8-tygodniowy okres leczenia. Sześciu pacjentów (trzech z każdej grupy leczenia) przedwcześnie przerwało badanie, w tym dwóch, którzy zostali wycofani w pierwszym tygodniu leczenia, ponieważ spełnili kryterium wykluczenia z badania (testowali oni pozytywnie na gruźlicę o dużej oporności na leki). Testowanie kultur plwociny u kolejnego pacjenta za pomocą systemu hodowli MGIT było ujemne podczas całego badania, a pacjenta uznawano za niezdolnego do oceny pod kątem analizy skuteczności (ale możliwego do oceny pod kątem analizy bezpieczeństwa). W związku z tym populacja do podstawowej analizy skuteczności składała się z 44 pacjentów z wielolekooporną gruźlicą (21 w grupie TMC207 i 23 w grupie placebo), podczas gdy podgrupa 22 pacjentów (9 otrzymujących TMC207 i 13 otrzymujących placebo) dostarczyła seryjnie połączone -spotum kolekcje zliczeń CFU, które mogą być oceniane. Tabela 1. Continue reading „Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad 5”

Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę czesc 4

Ponadto, seryjne 24-godzinne badanie krwi zostało przeprowadzone w 2. tygodniu, a 48-godzinne badanie krwi w 8. tygodniu, w celu pełnego profilowania farmakokinetycznego TMC207. Stężenia TMC207 w osoczu zostały określone za pomocą zwalidowanej metody spektrometrii masowej z wykorzystaniem chromatografii cieczowej (dolna granica oznaczalności, 2,0 ng na mililitr). Niekompartmentową analizę farmakokinetyczną danych stężenia w osoczu TMC207 wykonano przy użyciu oprogramowania WinNonlin Professional (Pharsight). Continue reading „Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę czesc 4”

Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę cd

Ten schemat miał zmaksymalizować początkową ekspozycję na TMC207 i został wybrany na podstawie wcześniejszego badania, które wykazało znaczną aktywność bakteriobójczą w dawce 400 mg na dobę.15 Kolejne przerywane dawkowanie 200 mg trzy razy w tygodniu wybrano do utrzymania osocza stężenia powyżej docelowego średniego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszącym 600 ng na mililitr. Badane leki dostarczono w postaci tabletek 100 mg TMC207 (Tibotec BVBA) i pasujących tabletek placebo i pobrano je natychmiast po śniadaniu. Preferowany schemat tła, który został zainicjowany na początku podwójnie ślepej fazy leczenia, został określony przed randomizacją i składał się z kanamycyny, ofloksacyny, etionamidu, pirazynamidu i cykloseryny lub terizidonu (patrz Dodatek dodatkowy, dostępny z pełnym tekstem ten artykuł na). Modyfikacje tego schematu były dozwolone zgodnie z wynikami testu podatności pojawiającymi się podczas badania lub z powodu niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych lub przerw w dostawie leków. Spożycie wszystkich badanych leków było nadzorowane w celu zapewnienia przestrzegania zaleceń przez pacjentów. Continue reading „Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę cd”

Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad

TMC207 silnie hamuje wrażliwe na leki i oporne na leki izolaty M. tuberculosis9,11, a także działa bakteriobójczo na nieaktywne (niereplikujące) prątki gruźlicy. W mysim modelu gruźlicy TMC207 jest tak aktywny jak połączenie izoniazyd, rifampina i pirazynamid 9, natomiast dodanie TMC207 do tego schematu potrójnego leku powoduje przyspieszony klirens pałeczek9 i synergiczne oddziaływanie z pirazynamidem.13 Podobnie TMC207 wzmaga działanie przeciwbakteryjne kombinacji leków drugiej linii w mysim modelu gruźlica wrażliwa na leki.14 Wyniki badania fazy 2a, potwierdzającego koncepcję wskazują, że TMC207 (400 mg) wiąże się z dopuszczalnymi odsetkami zdarzeń niepożądanych oraz że krótkotrwałe (7 dni), podawanie raz na dobę opóźnia działanie bakteriobójcze aktywność u pacjentów z podatną na lek gruźlicą płuc, którzy mają wymaz z plwociny, które są pozytywne dla prątków kwasoopornych i którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia.15 Dwustopniowa faza 2, randomizowane, kontrolowane placebo badanie, składające się z etapu eksploracyjnego (8 tygodni), po którym następował oddzielny etap oceny skuteczności (24 tygodnie), rozpoczęto w celu oceny działania przeciwbakteryjnego TMC207 u pacjentów ze świeżo zdiagnozowanymi, dodatnia infekcja płucna wywołana przez wielolekooporną M. tuberculosis. Prezentujemy tutaj wyniki pierwszego etapu tego badania, które podjęto w celu oceny bezpieczeństwa, profilu zdarzeń niepożądanych, farmakokinetyki i aktywności przeciwbakteryjnej TMC207 podczas długotrwałego podawania. Continue reading „Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę ad”

Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę

Diarylochinolina TMC207 oferuje nowy mechanizm działania przeciwprątkowego poprzez hamowanie mikrobiologicznej syntazy ATP. TMC207 silnie hamuje wrażliwe na leki i lekooporne Mycobacterium tuberculosis in vitro i wykazuje działanie bakteriobójcze u pacjentów z podatną na lek gruźlicą płuc. Metody
W pierwszym etapie dwustopniowej, 2-etapowej, randomizowanej, kontrolowanej próby, losowo przydzielono 47 pacjentów, którzy mieli nowo zdiagnozowaną wielolekooporną gruźlicę płuc w celu otrzymania TMC207 (400 mg na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 200 mg trzy razy tydzień przez 6 tygodni) (23 pacjentów) lub placebo (24 pacjentów) w połączeniu ze standardowym 5-lekowym schematem przeciwprątkowym drugiej linii. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była konwersja kultur plwociny w bulionie płynnym z pozytywnego na negatywny.
Wyniki
Dodanie TMC207 do standardowego leczenia gruźlicy opornej na wiele leków skróciło czas do konwersji na ujemną hodowlę plwociny w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka, 11,8, 95% przedział ufności, 2,3 do 61,3; P = 0,003 według analizy regresji Coxa) i zwiększył odsetek pacjentów z konwersją kultury plwociny (48% w porównaniu z 9%). Continue reading „Diarylquinoline TMC207 na wielolekooporną gruźlicę”

Overseas Screening dla gruźlicy u imigrantów i uchodźców z USA ad 7

Wcześniejsze badania, w których wykorzystano dane z Krajowego Systemu Nadzoru Gruźlicy CDC, wykazały, że te pięć krajów również stanowi większość przypadków gruźlicy zdiagnozowanej u osób urodzonych za granicą w Stanach Zjednoczonych.4,5,27,28 Ponadto, nasze badanie wykazało tendencję do coraz częstszego występowania gruźlicy niezawierającej plam wśród imigrantów i uchodźców. Wyniki te podkreślają potrzebę ukierunkowania i udoskonalenia zagranicznych badań przesiewowych, leczenia i kontroli gruźlicy wśród imigrantów z USA i uchodźców z krajów o wysokiej zachorowalności na gruźlicę. Znaleźliśmy związek między gruźlicą a zakażeniem wirusem HIV wśród uchodźców, ale nie wśród imigrantów. To stwierdzenie nie było nieoczekiwane, ponieważ w okresie badania ograniczono przyjmowanie do Stanów Zjednoczonych imigrantów zakażonych HIV, które to ograniczenia nie dotyczyły uchodźców zakażonych HIV. Pomimo zwiększonej częstości występowania gruźlicy wśród uchodźców zakażonych wirusem HIV, przypadki w tej podgrupie nie przyczyniły się znacząco do liczby zagranicznych diagnoz gruźlicy wśród uchodźców z USA. Continue reading „Overseas Screening dla gruźlicy u imigrantów i uchodźców z USA ad 7”

Overseas Screening dla gruźlicy u imigrantów i uchodźców z USA ad 6

Dwaj zakażeni HIV imigranci, którzy otrzymali zagraniczne rozpoznanie gruźlicy niezawierającej wymazu, uzupełnili ocenę uzupełniającą, a aktywna gruźlica płucna nie została zdiagnozowana w żadnym z nich. Aktywna gruźlica płuc została zdiagnozowana u 5 (17,9%) spośród 28 uchodźców zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymali zagraniczne rozpoznanie gruźlicy z ujemnym rozmazaniem oraz u 3 (9,1%) spośród 33 uchodźców zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymali diagnozę nieaktywna gruźlica. Dyskusja
Jednym z celów zagranicznych badań przesiewowych pod kątem gruźlicy jest identyfikacja aktywnej gruźlicy u imigrantów i uchodźców z USA przed ich przybyciem do Stanów Zjednoczonych. Kolejnym celem jest umożliwienie odpowiedniego monitorowania nowo przybyłych imigrantów i uchodźców, którzy są szczególnie narażeni na gruźlicę. Badania zagraniczne dają także wyjątkową okazję do zaoferowania profilaktycznej terapii ukrytego zakażenia gruźlicą, ponieważ większość imigrantów i uchodźców z zagranicznymi diagnozami gruźlicy ma pozytywny test skórny tuberkuliny.11 Od 1999 do 2005 roku średnio 4285 imigrantów i uchodźców z rozmazem -na rodząca się gruźlica i 4480 z nieaktywną gruźlicą przybywały co roku do Stanów Zjednoczonych. Continue reading „Overseas Screening dla gruźlicy u imigrantów i uchodźców z USA ad 6”

Overseas Screening dla gruźlicy u imigrantów i uchodźców z USA ad 5

Odsetek imigrantów z zagranicznymi diagnozami gruźlicy nie różnił się istotnie pomiędzy tymi, którzy byli zakażeni wirusem HIV, a tymi, którzy ich nie mieli (odpowiednio 2,2% i 1,8%, P = 0,57). Wśród 1343 uchodźców zarażonych wirusem HIV 112 (8,3%) miało plagę-pozytywną, ujemną pod względem rozmazu lub nieaktywną gruźlicę. Odsetek uchodźców z zagranicznymi diagnozami gruźlicy był istotnie wyższy wśród osób zakażonych wirusem HIV, niż wśród osób, które nie chorowały (8,3% vs. 3,9%, P <0,001). Wariacje czasowe
Rycina 1. Continue reading „Overseas Screening dla gruźlicy u imigrantów i uchodźców z USA ad 5”

Overseas Screening dla gruźlicy u imigrantów i uchodźców z USA czesc 4

Test Cochran-Armitage został wykorzystany do analizy trendów czasowych dla rozpowszechnienia i do wygenerowania powiązanych wartości P.20,21 Statystyka trendów czasowych została obliczona na podstawie rzeczywistych danych rocznych. Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SAS, wersja 9.13 (SAS Institute). Wszystkie podane wartości P są dwustronne i nie zostały skorygowane dla wielokrotnych testów. Wyniki
Wskaźnik gruźlicy u imigrantów i uchodźców w USA
Tabela 1. Tabela 1. Continue reading „Overseas Screening dla gruźlicy u imigrantów i uchodźców z USA czesc 4”