Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej cd..

Analizy bezpieczeństwa obejmowały pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Działania niepożądane podsumowano w dwóch przedziałach czasowych: od tygodnia 0 do 16 tygodnia oraz od tygodnia 16 do 52. Wizyta w 16 tygodniu (dla grupy adalimumab) lub wstrzyknięcie w 16 tygodniu (dla innych grup leczenia) oznaczała początek drugi okres. Wyniki
Charakterystyka pacjenta
Spośród 394 pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu 293 losowo przydzielono do grupy otrzymującej guselkumab (208 pacjentów), adalimumab (43 pacjentów) lub placebo (42 pacjentów) (ryc. S1B w dodatkowym dodatku). Jeden pacjent z grupy 200 mg guselkumabu przeszedł randomizację, ale nie był leczony i dlatego nie został włączony do analizy bezpieczeństwa. W sumie 39 z 42 pacjentów w grupie placebo zostało przekwalifikowanych na guselkumab w 16 tygodniu, zgodnie z protokołem. Continue reading „Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej cd..”

Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej..

Janssen dostarczył agentów badawczych i zebrał i przeanalizował dane. Wszyscy autorzy mieli pełny dostęp do danych i ręczyli za kompletność i dokładność danych i analiz oraz wierność tego raportu w protokole badania (dostępnym na stronie). Wszyscy autorzy współpracowali przy pisaniu manuskryptu, przy pomocy profesjonalnych pisarzy medycznych zatrudnionych przez Janssena, i podjęli decyzję o przesłaniu rękopisu do druku. Analizy skuteczności i bezpieczeństwa
Oceny skuteczności przeprowadzono za pomocą PGA, PASI i Dermatology Life Quality Index (DLQI), dla których wyniki wahają się od 0 do 30, z wyższymi punktami wskazującymi na bardziej negatywny wpływ na jakość życia). Oceny bezpieczeństwa obejmowały dokumentację zdarzeń niepożądanych, reakcji w miejscu wstrzyknięcia i reakcji alergicznych oraz przyjmowanych leków.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem PGA wynoszącym 0 lub w 16 tygodniu w każdej grupie guselkumab, w porównaniu z odsetkiem w grupie placebo. Głównymi wcześniej określonymi drugorzędowymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów z co najmniej 75% poprawą w stosunku do wartości wyjściowej w skali PASI w 16 tygodniu i zmiana wyniku DLQI od wartości początkowej do 16 tygodnia. Continue reading „Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej..”

Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej.

Interleukina-12 indukuje rozwój komórek Th1, 14 natomiast interleukina-23 jest wymagana do końcowego różnicowania komórek Th1715 i utrzymywania fenotypu Th17.16 Komórki Th17 wytwarzają interleukinę-17 i interleukinę-22, które mają działanie prozapalne w skórze które są istotne dla patogenezy łuszczycy.17 Guselkumab (CNTO 1959, Janssen Research and Development) jest w pełni ludzkim monoklonalnym przeciwciałem lambda IgG1, które hamuje specyficzną dla interleukiny 23 wewnątrzkomórkową i dolną sygnalizację. Badanie fazy wykazało, że pojedyncza dawka guselkumabu dawała znaczącą odpowiedź kliniczną u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą.18 Ta 52-tygodniowa faza, obejmująca zakresy dawek, obejmowała grupę czynną-porównawczą, która otrzymywała adalimumab, terapia przeciwnowotworowym czynnikiem martwicy . (TNF-.), szeroko stosowana w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej postaci łuszczycy plackowatej.
Metody
Pacjenci
Przeprowadziliśmy tę wieloośrodkową, fazową 2, randomizowaną, podwójnie zaślepioną, kontrolowaną placebo, próbę aktywnego porównania (X-PLORE) w 31 lokalizacjach w Ameryce Północnej i 12 miejscach w Europie od października 2011 r. Do sierpnia 2013 r. Pacjenci mieli 18 lat wiek lub starszy i miał łuszczycę zwykłą o umiarkowanej do ciężkiej postaci przez 6 miesięcy lub dłużej. Łusycynę łuszczycową o umiarkowanej do ciężkiej postaci zdefiniowano jako zaangażowanie 10% lub więcej całkowitej powierzchni ciała w punkcie wyjściowym, co najmniej 3 punkty w Ogólnej Ocenie Lekarza (PGA, na której wyniki mieszczą się w zakresie od 0 do 5, z 0 oznaczającym usuniętą łuszczycę, łuszczycą minimalną, 2 łuszczycą łagodną, 3 umiarkowaną łuszczycą, 4 łuszczycą i 5 ciężką łuszczycą), a wynik 12 lub wyższy na powierzchni łuszczycy i wskaźniku ciężkości (PASI; 0 do 72, z wyższymi wynikami wskazującymi na cięższą chorobę). Continue reading „Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej.”

Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej

Niewiele wiadomo o wpływie specyficznej terapii antyleukinem-23 w porównaniu z ustalonymi terapiami przeciwnowotworowymi w leczeniu nekrozy, w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej postaci łuszczycy plackowatej. Metody
W 52-tygodniowym, 2-etapowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, z kontrolą placebo, próbą porównawczo-porównawczą porównano guselkumab (CNTO 1959), przeciwciało monoklonalne anty-interleukiny 23, z adalimumabem u pacjentów z umiarkowana do ciężkiej postaci łuszczycy plackowatej. W sumie 293 pacjentów zostało losowo przydzielonych do przyjmowania guselkumabu (5 mg w 0 i 4 tygodniu, a następnie co 12 tygodni, 15 mg co 8 tygodni, 50 mg w tygodniu 0 i 4, a następnie co 12 tygodni, 100 mg co 8 tygodni, lub 200 mg w tygodniu 0 i 4, a następnie co 12 tygodni) do 40 tygodnia, placebo lub adalimumab (standardowe dawkowanie w łuszczycy). W 16. tygodniu pacjenci z grupy placebo przeszli do grupy przyjmującej guselkumab w dawce 100 mg co 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z globalnym wynikiem oceny PGA (Physician s Global Assessment) równym 0 (wskazującym usuniętą łuszczycę) lub (wskazującym minimalną łuszczycę) w 16. tygodniu. Continue reading „Faza 2 Próba Guselkumab kontra Adalimumab w łuszczycy nazębnej”

Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 9

Pleryksafor, antagonista CXCR4, zatwierdzony przez Food and Drug Administration do stosowania w mobilizacji komórek macierzystych, uwrażliwia komórki makroglobulinemii Waldenströma zaprojektowane do ekspresji receptorów CXCR4WHIM w celu poddania się apoptozie w odpowiedzi na ibrutinib.8,9. Możliwość długotrwałego stosowania pleriksu odnotowano u pacjentów z zespołem WHIM i trwają badania kliniczne innych inhibitorów CXCR4.33 Usprawnienia ogólnej i głównej odpowiedzi wystąpiły we wszystkich trzech podgrupach genomowych z przedłużoną terapią (> 6 cykli), ale były bardziej wyraźne u pacjentów z mutacjami MYD88L265PCXCR4WHIM. Krótki przebieg hamowania CXCR4 podczas początkowej fazy terapii ibrutinibem może w związku z tym wystarczyć do wywołania wcześniejszej i głębszej odpowiedzi na ibrutinib u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, którzy mają mutacje CXCR4.
Ogólnie, toksyczne efekty leczenia były umiarkowane w tej wybranej populacji pacjentów. Ciężko leczeni pacjenci byli bardziej narażeni na klinicznie istotną neutropenię i małopłytkowość niż pacjenci z mniejszymi wcześniejszymi reżimami leczenia. Cztery przypadki krwawienia związane były z zabiegami lub suplementami z rybim olejem. Migotanie przedsionków związane z ibrutinibem wystąpiło u 3 pacjentów (5%), z których wszyscy mieli historię arytmii, a migotanie przedsionków powróciło po wstrzymaniu ibrutinibu. Continue reading „Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 9”

Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 8

Ulepszenia poziomu IgM i hemoglobiny w surowicy wystąpiły nawet u pacjentów ze skromnymi lub bez zmian w obciążeniu szpiku kostnego; sugeruje to, że mechanizm inny niż usuwanie guza może przyczynić się do korzyści klinicznej z ibrutynibem u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma. W przypadku makroglobulinemii Waldenströma obserwowano niezgodność między stężeniem IgM w surowicy a obciążeniem szpiku kostnego. Inne leki stosowane w leczeniu waldenström. 25-28 Substrat BTK STAT5A reguluje wydzielanie IgM w tych komórkach nowotworowych, a jego selektywne hamowanie przez ibrutinib mogło przyczynić się do wczesnych niezgodności. 29,30 Przemijające podwyższenie poziomu IgM w surowicy zwykle występowało w okresach, w których lek był wstrzymywany z powodu efektów toksycznych lub procedur, a poziomy te zmniejszyły się wraz z ponowną terapią.
Na terapię ibrutinibem miało również wpływ choroba pozajelitowa; 68% pacjentów miało zmniejszoną lub zlikwidowaną adenopatię, a 57% miało zmniejszoną splenomegalię podczas obrazowania seryjnego TK. Rozdzielczość złośliwych wysięków w opłucnej wystąpiła również u 2 z 3 pacjentów. Continue reading „Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 8”

Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 7

U jednego pacjenta z hipogammaglobulinemią IgA i IgG występowała bakteriemia streptokokowa i nieskomplikowane zapalenie wsierdzia po zabiegu stomatologicznym. Migotanie przedsionków związane z ibrutinibem wystąpiło u 3 pacjentów, z których wszyscy mieli napadowe migotanie przedsionków w wywiadzie. Migotanie przedsionków ustąpiło po wstrzymaniu ibrutinibu, bez interwencji kardiologicznej i bez powodzenia wznowiono terapię protokołową u wszystkich 3 pacjentów. Zmniejszenie dawki z powodu efektów toksycznych, które wystąpiło u 10 pacjentów, nie wpłynęło na odpowiedź ani na czas przeżycia bez progresji.
Wpływ Ibutynibu na limfocytozę obwodową
Odkąd transdukcja przez receptor CXCR4 promuje naprowadzanie szpiku kostnego do makroglobulinemii Waldenströma, 16 badaliśmy następnie wpływ mutacji MYD88 i statusu mutacji CXCR4 na limfocytozę obwodową związaną z ibrutinibem. Wpływ ten był wcześniej obserwowany w przewlekłej białaczce limfoidalnej i chłoniaku z komórek płaszcza.17-20
Na początku pacjenci z MYD88L265PCXCR4WT, MYD88L265PCXCR4WHIM i MYD88WTCXCR4WT mieli podobny poziom limfocytów o niskiej cyrkulacji (P = 0,74 dla porównania MYD88L265PCXCR4WT vs. MYD88L265PCXCR4WHIM, P = 0,79 dla porównania MYD88L265PCXCR4WT vs. Continue reading „Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 7”

Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 6

Wszyscy mieli odpowiedź i żadna nie wymagała dodatkowej plazmaferezy do końca cyklu 2. Jeden pacjent wymagał plazmaferezy dla nabytego niedoboru czynnika VIII. Miał odpowiedź i nie wymagał dalszej plazmaferezy. Spontaniczne krwawienie, które wywołało terapię, również ustąpiło, a on nadal przyjmował ibrutinib. Okres leczenia
Mediana czasu leczenia wynosiła 19,1 miesiąca (zakres od 0,5 do 29,7); 43 pacjentów (68%) nadal przyjmowało leczenie po zablokowaniu bazy danych (19 grudnia 2014 r.). Przyczyny przerwania leczenia obejmowały brak odpowiedzi (1 pacjent), postępującą chorobę (7 pacjentów), trombocytopenię zaostrzoną po leczeniu (1 pacjent), krwiak po biopsji szpiku kostnego (1 pacjent), przedłużone wstrzymywanie leku z powodu infekcji niezwiązanej z ibrutinibem ( pacjenta), mielodysplazji i ostrej białaczce szpikowej związanej z delecją początkową 5q związaną z wcześniejszymi terapiami (1 pacjent), transformacją choroby prawdopodobnie związaną z poprzednią terapią analogiem nukleozydu (2 pacjentów), terapią przeciwnowotworową dla raka odbytnicy (1 pacjent), niekompatybilną z ibrutinibem leczenie (1 pacjent), decyzja pacjenta o zastosowaniu komercjalnego ibrutinibu (2 pacjentów), trudności w podróży (1 pacjent) i terapia alternatywna (1 pacjent).
Bez progresji i całkowite przeżycie
Rycina 3. Continue reading „Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 6”

Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 5

Zaangażowanie szpiku kostnego określono za pomocą bezpośredniej oceny morfologicznej po wybarwieniu hematoksyliny i eozyny w przekroju histopatologicznym i wyliczeniu komórek limfoplazmatycznych zajmujących przestrzeń międzyfluorową na kompletnych reprezentatywnych preparatach. Częstość ogólnej odpowiedzi była podobna niezależnie od wieku wyjściowego (<65 vs. .65 lat), wyniku oceny sprawności ECOG (0 vs. .1), wyniku międzynarodowego testu prognostycznego (IPSS) dla pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma (patrz Tabela S1 w dodatkowym dodatku, dostępne w), 15 poziom .2-mikroglobuliny w surowicy (.3 vs.> 3 mg na litr), poziom hemoglobiny (<11 vs. .11 g na decylitr), poziom IgM w surowicy (<4000 vs .4000 mg na decylitr), zajęcie szpiku kostnego (<50% w porównaniu z . 50%), przed nawrotem choroby lub oporną na leczenie oraz liczbę wcześniejszych schematów leczenia (1 do 3 w porównaniu z> 3). Szybkość odpowiedzi głównej była również podobna w większości podgrup podstawowych (ryc. Continue reading „Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd 5”

Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd..

Niezależny, centralny przegląd patologiczny potwierdził, że wszyscy pacjenci spełnili kryteria diagnostyczne dla makroglobulinemii Waldenströma.1 Podstawowe cechy pacjentów wymieniono w Tabeli 1. Status mutacji nowotworu MYD88L265P określono u wszystkich 63 pacjentów, a status mutacji nowotworu CXCR4WHIM określono u 62 pacjentów. MYD88L265P był obecny u 56 pacjentów (89%), a CXCR4WHIM był obecny u 21 pacjentów (34%). Mutacje CXCR4WHIM obejmowały mutacje nonsensowne (16 CXCR4S338X i 2 CXCR4R334X) oraz mutacje zmiany ramki odczytu (1 S324fs i 2 S338fs). Wszyscy pacjenci z MYD88 typu dzikiego posiadali CXCR4 typu dzikiego, co było zgodne z wcześniejszymi ustaleniami.3,7 Nie zaobserwowano istotnych różnic linii podstawowej w zależności od statusu mutacji MYD88 lub CXCR4, z wyjątkiem częstszego występowania adenopatii wśród pacjentów z typem dzikim CXCR4 niż wśród osób z CXCR4WHIM (68,3% w porównaniu z 33,3%, P = 0,01), wyniki zgodne z poprzednimi obserwacjami.7 Mediana czasu leczenia wynosiła 19,1 miesiąca (zakres od 0,5 do 29,7).
Odpowiedzi
Średni poziom IgM w surowicy zmniejszył się z 3520 mg na decylitr do 880 mg na decylitr w czasie najlepszej odpowiedzi u wszystkich pacjentów (P <0,001). Przed rozpoczęciem terapii u 46 z 63 pacjentów (73%) poziom IgM w surowicy wynosił 3000 mg na decylitr lub więcej; po leczeniu, w czasie najlepszej odpowiedzi, 6 z 63 pacjentów (10%) miało poziom IgM w surowicy równy 3000 mg na decylitr lub więcej (P <0,001). Continue reading „Ibrutynib w poprzednio leczonej makroglobulinemii Waldenströma cd..”