Mutacja null w genie hormonu wrazliwego na hormony i ryzyko cukrzycy typu 2 AD 7

Oczekuje się, że niższe poziomy lipolityczne będą wiązać się ze zwiększonymi zapasami tkanki tłuszczowej; jednakże obserwowaliśmy zmniejszone przechowywanie białek tłuszczowych. Ponadto obserwowaliśmy zwiększony stan zapalny w białku i tkance tłuszczowej. Chociaż sekwencyjny udział dysfunkcji białych tkanek tłuszczowych i białawego zapalenia tkanek w chorobie metabolicznej był trudny do ustalenia, 6 nasze dane wskazują, że stan zapalny jest drugorzędny w stosunku do pierwotnej wady metabolicznej białej tkanki tłuszczowej, zjawisko widoczne w genetyczne zaburzenie innych genów zaangażowanych w przechowywanie kropelek lipidów adipocytów (np. PLIN1 i CIDEC) . Biorąc pod uwagę naszą obserwację dysmorficznej i dysfunkcyjnej białej tkanki tłuszczowej u uczestników badania, którzy byli homozygotyczni pod względem delecji LIPE, postawiliśmy hipotezę, że niedobór HSL może skutkować zmniejszoną aktywacją regulowanych przez PPAR-? śc ieżek w białej tkance tłuszczowej. Nie zaobserwowaliśmy znaczącej różnicy w poziomach mRNA PPARG wśród grup genotypowych, ale u uczestników z genotypem DD obserwowaliśmy wyraźne zmniejszenie ekspresji RXRA (RXR-? jest obligatoryjnym partnerem heterodimeru PPAR-?); inne krytyczne regulatory transkrypcji o różnicowaniu terminalnym; oraz geny zaangażowane w szlaki metaboliczne lipidów i glukozy, w tym pobieranie wolnych kwasów tłuszczowych, synteza wolnych kwasów tłuszczowych i trójglicerydów, lipoliza i transport glukozy. ATGL jest ustalonym celem dla PPAR-?9, a jego zmniejszona ekspresja w adipocytach pozbawionych LIPE prawdopodobnie przyczynia się do globalnego defektu lipolitycznego, ale jest mało prawdopodobne, aby przyczynił się do insulinooporności i cukrzycy typu 2, ponieważ ludzkie mutacje PNPLA2, które wpływają na funkcję ATGL, nie są powiązane z otyłością i cukrzycą typu 2. Charakterystyczny profil ekspresji genu białej tkanki tłuszczo wej u uczestników z genotypem DD potwierdza nasze odkrycie, że brak HSL prowadzi, poprzez zmienioną regulację transkrypcji, do upośledzonej adipogenezy, niezdolność do zachowania dojrzałych funkcji adipocytów , lub oba.
Większość naszego zrozumienia biologicznych funkcji HSL opiera się na modelach myszy z nokautem HSL. Podobnie jak uczestnicy z genotypem DD, których opisujemy tutaj, myszy z nokautem HSL mają prawidłową masę; adipocyty, które różnią się wielkością, z gromadzeniem diglicerydów, estrów cholesterolu i estrów retinylu; zwiększona nekrotyczna śmierć komórek; i infiltracja makrofagów. Jednak myszy z nokautem mają niewiele lub nie wykazują żadnych ogólnoustrojowych nieprawidłowości w homeostazie lipidów lub glukozy. 11-14 W przeciwieństwie do tego, haploinsuficiency lub brak HSL u naszych uczestników badania charakteryzował się silnym ogólnoustrojowym fenotypem, z ektopowym przechowywaniem lipidów, dyslipidemią, insulino opornością, i cukrzyca. Upośledzone magazynowanie lipidów w ludzkich adipocytach prawdopodobnie przyczynia się do ektopowej akumulacji trójglicerydów w wątrobie, co może następnie przyczyniać się do dyslipidemii i ogólnoustrojowej insulinooporności [patrz też: usuwanie blizn potrądzikowych, amyloza, skręcenie stawu skokowego ]

Powiązane tematy z artykułem: amyloza skręcenie stawu skokowego usuwanie blizn potrądzikowych